Monoklonale antistoffer ved psoriasis og sklerose. Monoklonale antistoffer ved multipel sklerose

Indholdsfortegnelse:

Monoklonale antistoffer ved psoriasis og sklerose. Monoklonale antistoffer ved multipel sklerose
Monoklonale antistoffer ved psoriasis og sklerose. Monoklonale antistoffer ved multipel sklerose
Anonim

Monoklonale antistoffer er et vidunder inden for genteknologi. De hjælper med at slippe af med mange patologier. Præparater baseret på monoklonale antistoffer betragtes som de seneste. Lad os derefter finde ud af, hvad disse elementer er, hvilke fordele de giver.

monoklonale antistoffer
monoklonale antistoffer

Generelle oplysninger

Brugen af monoklonale antistoffer er først begyndt for nylig. I flere årtier var det umuligt at slippe af med nogle patologier. Disse omfatter især onkologiske, autoimmune, infektionssygdomme, kardiovaskulære sygdomme. Behandling med monoklonale antistoffer udføres med inflammatoriske reaktioner af forskellig oprindelse, idiopatisk lungefibrose, hepatitis B, reumatoid arthritis, AIDS. De lidelser, hvor de tyer til hjælp fra disse elementer, omfatter også systemisk lupus erythematosus, Alzheimers sygdom, muskeldystrofi og allergiske reaktioner. Monoklonale antistoffer er effektive ved multipel sklerose, diabetes og andre patologier.

Udbredelse af midler på det farmaceutiske marked

Fra midten af halvfemserne af forrige århundrede til i dag er mere end 30 lægemidler blevet godkendt, som inkluderer monoklonale antistoffer. I første omgang forårsagede sikkerheden, pålideligheden af teknologier og metoder til produktion af midler nogle bekymringer blandt specialister. Nu arbejder mange medicinalvirksomheder på at skabe medicin, som vil omfatte monoklonale antistoffer. En række forskeres anmeldelser bekræfter effektiviteten og sikkerheden af disse midler. Dette bekræftes af, at der i dag er omkring 300 sådanne lægemidler under udvikling i verden.

Opdagelseshistorik

For første gang begyndte man at studere monoklonale antistoffer i slutningen af det 19. århundrede. Siden dengang, i mere end hundrede år, har disse elementer formået at revolutionere medicin. De vendte fuldstændigt specialisternes ideer om mulighederne for lægemiddeleksponering.

Første fase af forskning

I slutningen af XIX - begyndelsen af det XX århundrede blev immunisering med antistoffer af animalsk oprindelse udført. Forskere har længe været interesseret i forskellige mekanismer, der virker i menneskekroppen. En af de mest interessante af dem er processen med at skabe forskellige antistoffer. Disse grundstoffer har en unik egenskab i forhold til fremmede stoffer (antigener). Forskere var rettet mod at identificere mekanismen for disse antistoffer.

Et af de første skridt til at fremhæve dette problem var opdagelsen af metoder til at slippe af med difteri. Dette spørgsmål blev beskæftiget af en gruppe videnskabsmænd fra Instituttet for Infektiøse Patologier i Berlin. Det skal bemærkes, at difteri i slutningen af det XIX århundrede. betragtes som dødbringende. Emil Bering (immunolog-bakteriolog) foreslog, at behandlingen af denne patologi kan lykkes, hvis en naturlig forsvarsreaktion manifesteres ved at neutralisere det toksin, der frigives af difteribakterier. Sammen med den japanske videnskabsmand Kitasato fandt Behring ud af, at antitoksin (serum) fra immuniserede dyr kan administreres for at beskytte ikke-immuniserede dyr.

I 1894 i Tyskland, under en difteriepidemi, der kostede omkring 50.000 børn livet, blev de første 25.000 doser antitoksin lavet. Behring blev tildelt Nobelprisen i 1901 for udviklingen af valle. Men på det tidspunkt var effektiviteten af antitoksinet ret lav. Dette skyldtes det faktum, at produktionen af antistoffer blev udført af kroppen ikke af en person, men af et dyr. Som et resultat blev kun passiv immunitet udviklet. Derudover var det nødvendigt at indgive antitoksinet umiddelbart efter infektion, ellers var det ikke tilrådeligt og havde ingen effekt overhovedet.

Antiserum-terapi hos mennesker er også blevet brugt af Jules Héricour og Charles Richet. Ved at immunisere dyr med sarkomvæv sprøjtede de serum ind i kroppen på mennesker, der led af kræft. Ved midten af trediverne af det tyvende århundrede. den praktiske indførelse af midler til dannelse af passiv immunitet er ophørt. Dette skyldtes opdagelsen af antibiotika med et bredt aktivitetsspektrum.

anvendelse af monoklonale antistoffer
anvendelse af monoklonale antistoffer

Dechifrering af MAT-strukturen

I 30'erne af forrige århundrede begyndte specielle centrifuger at dukke op. Takket være disse aggregater blev adskillelsen af antistoffer efter størrelse og elektrisk ladning opnået. Den efterfølgende dechifrering var dog meget vanskelig. Dette blev forklaret med den store størrelse af antistoffer, som oversteg dimensionerne af proteinmolekyler med tyve gange. Sidstnævntes strukturer var allerede blevet dechifreret på det tidspunkt.

I 1962, baseret på adskillige undersøgelser, der blev udført af forskellige videnskabsmænd, havde Rodney Porter beskrevet den grundlæggende struktur af antistoffer. Det blev kendt, at de består af en tung og en let kæde. Efterfølgende blev sekvensen af 1,3 tusinde aminosyrer bestemt. De var en del af antistoffets proteinkæde, som blev produceret af myelomceller (kræftceller). På det tidspunkt var dette den maksimale afkodning af aminosyresekvensen. I 1972, for disse undersøgelser, blev Nobelprisen tildelt Porter og Edelman, videnskabsmanden med hvem dette arbejde blev udført. Baseret på resultaterne af forskningen blev det bestemt, at formen af antistoffet præsenteres i form af bogstavet Y. Dens nederste del er den tunge kæde. Det har en konstant struktur for forskellige antistoffer. Den øverste del af elementet er lette kæder. På grund af sidstnævnte binder antigenet og antistoffet, såvel som deres efterfølgende neutralisering.

monoklonale antistoffer ved multipel sklerose
monoklonale antistoffer ved multipel sklerose

Udvikling af primær synteseteknologi

I halvfjerdserne af forrige århundrede var en række vigtige aspekter af mekanismen for dannelse og produktion af antistoffer hos mennesker allerede kendt. Så det var muligt at afsløre, at B-lymfocytter er involveret i processen. Desuden kunne hver af dem kun udvikle ét antistof. B-lymfocytter er karakteriseret ved reduplicering. På grund af dette producerer de monoklonale antistoffer, der er identiske i struktur, det vil sige afledt af én celle. Produktionen af grundstoffer i samme hastighed, men under laboratorieforhold, blev opnået af Koehler og Milstein i 1975. På det tidspunkt var myelomcellers evne til hurtigt at producere strukturer, der er identiske med dem selv, blevet undersøgt. Samtidig var det også muligt at isolere antistofproducerende elementer fra dyrekroppen.

Der var flere stadier i Koehlers og Milsteins teknologi. En mus blev taget som forsøgsdyr. Først udviklede hun immunitet over for antigenet. Derefter blev antistofproducerende celler isoleret fra musemilten. De blev kombineret med myelomelementer ved hjælp af en speciel teknologi. Resultatet var et hybridom. Hendes celler i stort antal og kontinuerligt syntetiserede antistoffer rettet mod et kendt antigen. Denne teknik er blevet revolutionerende. Takket være hende blev det muligt at opnå antistoffer, der overraskende nøjagtigt svarede til en bestemt struktur. Efterfølgende blev denne teknologi forbedret.

I 1984 modtog Milstein, Köhler og Jerne (en immunolog fra Danmark) Nobelprisen for deres arbejde og deltagelse i produktionen af antistoffer, der kan bruges i diagnostisk forskning og lægemiddeludvikling. Med tiden er der udviklet andre teknologier. De gjorde det muligt at forbedre processen med antistofsyntese gennem udvikling af metoder til DNA-rekombination, cellekloning og andre fremskridt inden for genteknologi.

humaniserede monoklonale antistoffer
humaniserede monoklonale antistoffer

Monoklonale antistoffer-applikationer

De første forsøg på at implementere introduktionen af elementer syntetiseret kunstigt fra dyreceller var fyldt med vanskeligheder. Vi taler om undersøgelser udført i 1979 af Stashenko og Nadler. De introducerede monoklonale antistoffer syntetiseret fra museceller. Elementerne var rettet mod antigener produceret på overfladen af kræftstrukturer. Men i løbet af processen blev det fundet, at muse monoklonale antistoffer associerede med tumorfragmenter i et lille omfang. Kroppen opfatter dem som fremmede. I 1986 dukkede et nyt stof op. De monoklonale antistoffer indeholdt i det bidrog til lindring af nyretransplantatafstødning. Dette værktøj blev kaldt "Orthoclon OKTZ". Det havde en selektiv immunsuppressiv virkning. Lægemidlet var af animalsk oprindelse, syntetiseret af murine hybridomer, som blev opnået ved fusion af myelom og B-lymfocytter. Men kort efter, at lægemidlet kom på markedet, blev det klart, at langtidsbehandling med monoklonale antistoffer mister sin effektivitet over tid. Dette skyldtes det faktum, at animalske proteiner er immunogene for mennesker. Med andre ord opfattes de af kroppen som fremmede. På grund af dette, hos patienter, der injiceres med museantistoffer, begynder antimuseelementer af menneskelig natur (HAMA) at dannes. De har en neutraliserende effekt.

Oprettelse af kimære strukturer

Siden begyndelsen af 90'erne i forrige århundrede er en ny metode til fremstilling af monoklonale antistoffer blevet brugt. Baseret på molekylærbiologiske teknologier og DNA-rekombination blev der skabt kimære strukturer. I dem blev en del af et musemolekyle, ved hjælp af gensplejsningsmetoder, erstattet af et sted af menneskelig oprindelse. Det resterende fragment forblev et dyr. På grund af det faktum, at proteinsekvensen bestod af strukturer af human oprindelse med 75 %, optrådte signifikant færre HAMA'er hos patienter, som blev injiceret med humaniserede monoklonale antistoffer. Efterfølgende blev der frigivet lægemidler som Rituxan og Mabthera, som blev ordineret til cancer, Remicade mod Crohns sygdom, Simulect til forebyggelse af akut afstødning af nyretransplantationer, Reopro til forebyggelse af akut hjerteanfald og angina. Alle disse medikamenter indeholdt kimære monoklonale antistoffer.

For psoriasis, mave- og brystkræft begyndte man at producere medicin lidt senere. Efter udviklingen af kimære strukturer er behovet for at ty til hjælp fra dyreelementer faldet betydeligt. Men i nogle tilfælde ordineres lægemidler med museantistoffer ganske berettiget.

I dag er der tre medicinsk godkendte produkter, der indeholder dyrestrukturer. Disse omfatter især det allerede velkendte lægemiddel "Orthoclon OKTZ", samt midlerne "Bexar" og "Zevalin". De sidste to er radioaktivt mærkede museantistoffer. Deres funktion er at transportere radioisotoper til lymfomets strukturer. Tilstedeværelsen af et radioaktivt mærke gør det muligt at anvende disse monoklonale antistoffer i små mængder. I denne henseende er immunogeniciteten, som skyldes dyresekvenser, ikke så signifikant i dette tilfælde. Blandt andet gør tilstedeværelsen af kun museantistoffer i medicin dem noget mere effektive. Dette forklares af det faktum, at kimære strukturer ikke kun kan binde sig til målelementer, men også til normale celler og skade dem. Et andet lægemiddel baseret på rotte-mus strukturer er blevet godkendt i dag. Det hedder "Remmovab". Et lægemiddel er ordineret til ondartet ascites.

monoklon alt antistofbehandling
monoklon alt antistofbehandling

Nye lægemidler

I slutningen af 90'erne lykkedes det forskerne ved hjælp af genteknologiske metoder at minimere mængden af animalske aminosyresekvenser i kunstigt syntetiserede antistoffer. Som et resultat blev der opnået nye strukturer, der forårsager dannelsen af NAMA hos mennesker i endnu mindre grad. Siden dengang er der dukket mange nye produkter op på det farmaceutiske marked. Disse omfatter især lægemidler som Zenapax (anbefales for at forhindre afstødning af en nyretransplantation), Herceptin (ordineret til kræft i mælkekirtlerne og maven), Xolair (til allergisk sæsonbetinget rhinitis og atopisk bronkial astma). De bruger nye monoklonale antistoffer. Lægemidler mod psoriasis er blevet endnu en ny udvikling af forskere. Især et lægemiddel som Raptiva blev frigivet.

Udviklingen i det sidste årti

I 2000'erne blev genteknologiske teknikker yderligere forbedret. Takket være dette var det muligt at opnå humane monoklonale antistoffer. Med psoriasis, kræftsygdomme, atopisk bronkial astma og andre sygdomme begyndte en ny generation af medicin at blive ordineret. I dag udvikles sådanne værktøjer oftest ved hjælp af transgen dyreteknologi. I dette tilfælde taler vi om mus, der blev avlet med fragmenter af fremmed DNA. Udviklingen udføres også ved hjælp af bakteriofagvirus.

Svære sygdomme

Det er svært at overvurdere den betydning, som monoklonale antistoffer har for menneskeheden. Forberedelser til psoriasis er blevet et reelt fremskridt inden for medicin. I dag er der mange lægemidler, der tager sigte på at eliminere denne patologi. I øjeblikket behandles psoriasis med monoklonale antistoffer ved hjælp af følgende lægemidler:

  • Daclizumab og Basiliximab. Virkningen af disse lægemidler er rettet mod CD25-molekylet.
  • Betyder h3D1 og h1F1. De indeholder humaniserede antistoffer. Deres virkning er rettet mod CD86- og CD80-molekyler. I løbet af kliniske forsøg blev høj effektivitet og ret god tolerabilitet af disse lægemidler bemærket.
  • "Efalizumab". Dette monoklonale antistof er rettet mod CD11a-molekylet.
  • "Alefacept" er et opløseligt protein. Dens struktur indeholder to molekyler, hvis vekselvirkning frembringer et signal, der aktiverer lymfocytten.
  • "Clenoliximab". Dette middel er rettet mod CD4. Det ordineres ikke kun til psoriasis, men også til diabetes.
  • "Epratuzumab". Lægemidlet bekæmper B-lymfocytter.
  • "Anakinra" er en kunstigt skabt interleukinreceptorantagonist. Når den trænger ind i kroppen, binder den sig til IL-1 og forhindrer den i at forbinde sig til sin receptor. Dette reducerer igen den inflammatoriske reaktion.
  • monoklon alt antistof lægemiddel
    monoklon alt antistof lægemiddel

En anden almindelig sygdom i dag er multipel sklerose. Dette er en kronisk autoimmun patologi, der vises i mellem og ung alder - fra 15 til 40 år. Nogle monoklonale antistoffer i multipel sklerose begyndte at blive ordineret næsten ved et uheld. For eksempel midlet "Alemtuzumab". Denne medicin anbefales til patienter med T-cellelymfom og kronisk lymfatisk leukæmi. Med tiden begyndte lægerne at bemærke den positive virkning af dette monoklonale antistof på patienter med multipel sklerose. Effektiviteten af værktøjet blev senere bekræftet af undersøgelser, der sluttede i 2008. Lægemidlet har dog en række alvorlige bivirkninger. Især taler vi om allergiske reaktioner, infektiøse komplikationer, autoimmune patologier forbundet i de fleste tilfælde med skjoldbruskkirteldysfunktion. Derfor kan lægemidlet "Alemtuzumab" ifølge en række eksperter kun bruges som et alternativt middel til de patienter, der ikke er blevet hjulpet af standardforanst altninger. I yderst sjældne tilfælde er den tildelt som base.

Lovende forskningsområder

Forskere-udviklere har sat sig selv en presserende opgave - at skabe et immunomagnetisk filter, en slags sorbent. Monoklonale antistoffer bundet til ferromagnetiske mikrostrukturer og placeret i et magnetfelt er i stand til at udtrække celler med høj specificitet, for eksempel fra en tumor eller knoglemarv. Derefter adskilles filteret og efterlader kun de ekstraherede fragmenter. Ved hjælp af denne metode er det muligt at binde og fjerne ondartede celler og få sunde celler fra knoglemarven. I tilfælde af hæmatopoietiske lidelser indføres de i kroppen på den samme patient.

Aktuelle problemer

I Rusland er omkring ti lægemidler baseret på monoklonale antistoffer i øjeblikket under udvikling. Imidlertid står forskere i dag over for mange vigtige opgaver. En af dem er at løse problemet med lægemiddelimmunogenicitet. Mange præparater inkluderer humane antistoffer. De reducerer bestemt immunogenicitet, men eliminerer den ikke fuldstændigt. Dette skyldes, at det menneskelige forsvarssystem er i stand til at producere antistoffer mod ethvert terapeutisk antistof.

Et andet problem er den ret store størrelse af MAT-molekyler. I denne henseende er de ikke i stand til at trænge ind i celler eller dybt ind i væv. Medicin er ikke beregnet til oral administration. Dette skyldes det faktum, at for at opnå den ønskede effekt skal koncentrationen af monoklonale antistoffer overstige antallet af mål med flere tusinde gange. Derfor er videnskabsmænd i dag optaget af udviklingen af medicin, der ville kombinere alle de gavnlige egenskaber ved MAT og småmolekylære lægemidler.

monoklonale antistoffer mod psoriasis
monoklonale antistoffer mod psoriasis

Vigtige opdagelser

En af de seneste udviklinger inden for fremstilling af lægemidler baseret på MAT er dannelsen af særlige affitels. De har egenskaber som antistoffer, men har en relativt lille molekylvægt. Dette giver dem mulighed for at trænge dybere ind i væv.

En anden udvikling er nanobodies. Disse værktøjer er meget stabile. Dette gør det muligt at bruge dem både lok alt og internt.

En anden ultramoderne retning er udviklingen af domæneantistoffer. De skal svare til forskellige dele af den lette og tunge kæde af menneskelige strukturer og være ti gange mindre end norm alt. Sådanne monoklonale antistoffer kan anvendes ved inhalation og or alt.

Konklusion

En væsentlig hindring for brugen af monoklonale antistoffer anses for at være de høje omkostninger og varigheden af fremstillingsprocessen. Ikke desto mindre holder forskerne ikke op med at arbejde på skabelsen af nye teknologier, der vil tillade produktion af medicin i en hurtigere tid og til en overkommelig pris. Generelt siger eksperter, at rækken af patologier, der kan behandles med monoklonale antistoffer i den nærmeste fremtid, vil udvide sig betydeligt.

Anbefalede: